阿茲海默症五十年的進展
2026-06-26五十年後，病因已大致釐清，單株抗體雖未能根治但已能減緩病程，預防試驗也正在進行。進展確實存在，但在許多人眼中，我們離真正的突破仍有距離。究竟發生了什麼？
阿茲海默症的診斷需同時具備兩種神經病理特徵：
- 腦中聚集的類澱粉蛋白β（Aβ）
- 神經纖維糾結——神經元內錯誤折疊的tau蛋白
類澱粉蛋白假說的興衰與復興
1980年代確認腦中斑塊的主要成分為類澱粉蛋白，神經糾結的主要成分為tau蛋白。類澱粉蛋白來自類澱粉前驅蛋白（APP），其基因位於第21號染色體——唐氏症（三體21）患者在40多歲即發展阿茲海默症，正好呼應了這一發現。1991年確認APP基因是第21號染色體上的阿茲海默症致病基因。
阿茲海默失智症新藥：Lecanemab與Donanemab
Lecanemab（CLARITY試驗，2022年）：認知退化減緩約30%，2023年獲FDA正式批准
Donanemab（TRAILBLAZER-ALZ 2試驗，2023年）：結果相近，2024年獲FDA批准
兩種藥物均能有效清除腦中類澱粉蛋白，使認知退化速度減緩約30%。
類澱粉蛋白與tau蛋白的分工
2012年類澱粉蛋白正子攝影顯示了一個令人震驚的現象：在阿茲海默症患者中，腦中老年斑塊在認知障礙出現前10至20年便已經開始累積。
追蹤失智嚴重度最準確的生物標記，其實是tau神經纖維糾結。阿茲海默症神經糾結出現的順序：
- 二期：tau神經糾結局限於內嗅皮質與跨嗅皮質，認知不受影響
- 第三、四期：tau神經糾結擴展至顳葉與海馬迴，認知障礙開始出現
- 第五、六期：tau神經糾結蔓延至整個新皮質，失智症變嚴重
類澱粉蛋白本身無法單獨造成失智，卻在多年累積後，促使內側顳葉的tau蛋白走向病態化並向外擴散，病態神經糾結持續蔓延，造成神經元死亡，大腦萎縮，記憶消退，獨立生活能力喪失。
診斷框架的演變
A-T-N框架：阿茲海默症學會目前以類澱粉蛋白（A）、tau（T）與神經退化（N）三種生物標記的有無，作為疾病的生物標記診斷框架。阿茲海默症已從過去以臨床症狀為基礎的診斷，演變為以神經病理的生物標記為基礎的診斷。
下一步：無症狀期的預防
清除已經有記憶障礙時期的類澱粉蛋白效益有限；若在症狀出現前、老年斑塊累積但認知仍完好的階段介入，效果是否更好？目前兩項FDA的第三期隨機對照試驗正在針對認知正常但腦中已有類澱粉蛋白的個體進行測試，預計2028年結束。在失智症狀出現前清除類澱粉蛋白，能否真正延緩或預防失智發病？若答案是肯定的，這將是阿茲海默症研究50年來最重要的突破。